Сюжет «S.T.A.L.K.E.R.: Чистое Небо» переносит игроков за год до событий оригинальной игры S.T.A.L.K.E.R. в 2011 год.

Группа сталкеров впервые подобралась к самому сердцу Зоны - Чернобыльской АЭС, спровоцировав катаклизм, который едва не привел к катастрофе. Грандиозный Выброс аномальной энергии изменяет Зону. Проверенных и относительно безопасных дорог больше нет. Целые уровни пропадают в сполохах аномалий. Сталкеры и даже экспедиции гибнут или оказываются запертыми на пропавших территориях. Новые территории, о которых ничего не было известно со времени появления Зоны, появляются на карте Зоны. Зону продолжают сотрясать выбросы. Зона нестабильна. Аномальная активность максимальна.

Изменения известной сталкерам карты Зоны нарушает хрупкий баланс сил в Зоне. Между группировками разгорается вражда за новые территории, поля артефактов и сферы влияния. Больше нет старых врагов или друзей – теперь каждый сам за себя. Между фракциями началась Война Группировок.

Главный герой – наемник, волей судьбы оказавшийся на самом острие противостояния между фракциями сталкеров, Стрелком и даже самой Зоной. Главному герою предстоит сыграть основную роль в событиях, которые привели историю Зоны к той точке, с которой начинается оригинальная игра S.T.A.L.K.E.R.